H?S可能的生理功能包括：通過激活NMDA受體增強(qiáng)長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）、調(diào)節(jié)氧化還原狀態(tài)、維持神經(jīng)傳遞中的興奮/抑制平衡，以及通過清除自由基和活性物質(zhì)抑制氧化損傷。H?S還參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理過程，如中風(fēng)和阿爾茨海默病。在中風(fēng)中，H?S似乎是缺血性損傷的介質(zhì)，因此抑制其生成已被提議為中風(fēng)治療的潛在策略。H?S與哪些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在密切聯(lián)系？

缺血性中風(fēng)

中風(fēng)發(fā)生于腦內(nèi)動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致受累組織血液供應(yīng)喪失時(shí)。氧氣和葡萄糖缺乏導(dǎo)致能量分子ATP水平驟降，ATP酶失效，細(xì)胞內(nèi)Na?和Ca2?升高。膜去極化發(fā)生，谷氨酸釋放導(dǎo)致興奮性受體激活進(jìn)而加劇膜去極化。由于能量供應(yīng)不足，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)也失效，細(xì)胞外谷氨酸水平激增。所有這些事件共同導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載和線粒體功能障礙。此外還有自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)、DNA和膜脂質(zhì)損傷。

從中風(fēng)后的系列事件推測，人們預(yù)期H?S生成在中風(fēng)期間會(huì)增加。近期，Wong等（2006）證明，通過腹腔注射（i.p.）或側(cè)腦室注射（i.c.v.）給予半胱氨酸（Cys）可在實(shí)驗(yàn)性大腦中動(dòng)脈閉塞（MCAO）誘導(dǎo)大鼠中風(fēng)后24小時(shí)內(nèi)劑量依賴性增加梗死體積。Cys的這種效應(yīng)被氨基氧乙酸（AOAA）共同給藥所逆轉(zhuǎn)，表明Cys效應(yīng)可能歸因于其轉(zhuǎn)化為H?S。Cys通過H?S發(fā)揮作用的進(jìn)一步證據(jù)來自于證明硫化鈉（NaHS）可模擬Cys效應(yīng)，且由Cys或NaHS引起的梗死增加被NMDA受體通道阻斷劑MK-801所逆轉(zhuǎn)（Qu et al.,2006）。此外，研究表明MCAO可增加大腦皮層組織H?S水平，而給予Cys后進(jìn)一步升高。這些作者進(jìn)一步報(bào)道四種不同的H?S合成抑制劑根據(jù)其抑制CBS的能力可減少M(fèi)CAO后的梗死體積（Qu et al.,2006）。

這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈表明Cys通過轉(zhuǎn)化為H?S可顯著影響中風(fēng)結(jié)局。因此，控制H?S生成可能是中風(fēng)治療的有效策略。這得到了一項(xiàng)研究的支持：高血漿半胱氨酸水平與中風(fēng)后不良臨床結(jié)局相關(guān)。一項(xiàng)涉及36名患者的研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)和治療前的高血漿半胱氨酸水平與中風(fēng)后3個(gè)月評(píng)估的不良臨床結(jié)局顯著相關(guān)。在早期中風(fēng)惡化的患者中半胱氨酸水平也顯著升高。這些結(jié)果還表明，半胱氨酸可作為急性卒中臨床結(jié)局的預(yù)后標(biāo)志物（Wong et al.,2006）。

新出現(xiàn)的證據(jù)支持高同型半胱氨酸血癥（hyperHcy）是中風(fēng)的危險(xiǎn)因素（Kim et al.,2003;Hassan et al.,2004;Abbate et al.,2003），盡管存在爭議。Parnetti等（2004）在一項(xiàng)涉及313名受試者（161名患者，152名對(duì)照）的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，所有中風(fēng)亞型中Hcy均升高，并建議應(yīng)常規(guī)檢測和治療中風(fēng)患者的Hcy水平。然而，一項(xiàng)人群隊(duì)列研究未發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥與缺血性中風(fēng)之間存在顯著關(guān)聯(lián)（Fallon et al.,2001），且多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果并不完全一致（Kelly et al.,2002;The Homocysteine Studies Collaboration,2002）。

由于甲硫氨酸（Met）通過同型半胱氨酸（Hcy）和胱硫醚轉(zhuǎn)化為半胱氨酸（Cys），CBS功能受損可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。盡管有報(bào)告未顯示CBS基因變異與Hcy濃度升高相關(guān)（Lievers et al.,2003），但另一項(xiàng)報(bào)告顯示年輕成人因突變導(dǎo)致CBS缺乏引起的高同型半胱氨酸血癥患者發(fā)生中風(fēng)。這些患者血漿Hcy和Met升高，尿液Hcy升高（Kelly et al.,2003）。另一方面，Hcy可在5-甲基四氫葉酸作為甲基供體下轉(zhuǎn)化為Met。該甲基供體由5,10-亞甲基四氫葉酸經(jīng)亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）不可逆形成。因此，MTHFR功能受損也將導(dǎo)致Hcy水平升高。一項(xiàng)日本研究表明MTHFR基因多態(tài)性是靜息性腦梗死和白質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素（Kohara et al.,2003）。目前尚不清楚在不存在CBS缺乏的情況下，高同型半胱氨酸血癥是否會(huì)轉(zhuǎn)化為高半胱氨酸水平。

阿爾茨海默病

CBS缺乏癥的臨床表現(xiàn)之一是智力障礙。鑒于H?S通過海馬中的NMDA受體系統(tǒng)誘導(dǎo)LTP（Abe and Kimura,1996;Kimura,2000）從而影響記憶（Silva,2003），阿爾茨海默病（AD）特征性的記憶缺陷可能與H?S減少相關(guān)。目前雖無直接證據(jù)表明AD患者H?S水平降低，但有報(bào)道稱AD腦內(nèi)可激活CBS活性的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）顯著減少（Morrison et al.,1996）。另一方面，盡管唐氏綜合征與AD具有相似性，但發(fā)現(xiàn)其存在H?S過度生成（Kamoun et al.,2003）。在這些病例中，與飲食匹配的對(duì)照組相比，尿硫代硫酸鹽（H?S的代謝物）和紅細(xì)胞硫化血紅蛋白水平均顯著升高。

研究還發(fā)現(xiàn)AD與低葉酸和維生素B12水平以及高總同型半胱氨酸（tHcy）相關(guān)，即使在調(diào)整了年齡、性別、社會(huì)階層、吸煙和載脂蛋白Eε4等因素后（Clarke et al.,1998）。在神經(jīng)系統(tǒng)中，據(jù)報(bào)道Hcy通過多種機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并增加神經(jīng)元對(duì)興奮毒性的易感性，包括DNA損傷、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）激活和p53磷酸化（Kruman et al.,2000）。實(shí)驗(yàn)性慢性高同型半胱氨酸血癥引起大鼠認(rèn)知功能障礙。在臨床病例中，它可能表現(xiàn)為智力障礙和其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（Streck et al.,2004）。臨床證據(jù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示腦萎縮與慢性酒精中毒患者血漿tHcy水平升高相關(guān)（Bleich et al.,2004）。此外，高同型半胱氨酸血癥也是AD的已知危險(xiǎn)因素，因?yàn)樗粌H使海馬神經(jīng)元對(duì)β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的損傷敏感，還通過誘導(dǎo)應(yīng)激蛋白Herp（高同型半胱氨酸誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白）與早老素1和2相互作用，促進(jìn)β-淀粉樣蛋白生成（Sai et al.,2002）。高同型半胱氨酸血癥可能源于編碼MTHFR、甲硫氨酸合酶和CBS的任何一個(gè)或多個(gè)基因突變。這些基因的多態(tài)性已被證明與AD相關(guān)（Beyer et al.,2004）。

結(jié)論

充分證據(jù)表明，硫化氫（H?S）在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為信號(hào)分子發(fā)揮作用。該領(lǐng)域仍處于起步階段，隨著神經(jīng)科學(xué)家對(duì)H?S興趣的增長，未來將深入探索其在健康與疾病中的核心作用。一個(gè)特別值得關(guān)注的領(lǐng)域涉及H?S與一氧化氮（NO）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的交叉對(duì)話。顯然，這兩個(gè)系統(tǒng)存在諸多共同點(diǎn)。例如，已明確證實(shí)NMDA受體激活導(dǎo)致Ca2?內(nèi)流，而[Ca2?]升高可刺激神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）活性產(chǎn)生NO（Bredt et al.,1991）。NO進(jìn)而激活鳥苷酸環(huán)化酶生成cGMP（Garthwaite et al.,1988）。此外，研究表明NMDA受體NR1亞基的胞質(zhì)域通過突觸后密度蛋白PSD95與神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）物理結(jié)合（Brenman et al.,1996）。當(dāng)NO通過S-亞硝基化修飾NR2A亞基胞外域關(guān)鍵半胱氨酸（Cys）殘基的巰基時(shí)，NMDA受體活性也可能下調(diào)（Choi et al.,2000）。

因此，將H?S納入這一圖景無疑會(huì)使NMDA受體功能調(diào)控的復(fù)雜性倍增。或許，H?S是全面理解NO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中功能的關(guān)鍵，反之亦然。